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NAND啥药新诊断的晚期经典霍奇金淋巴瘤治疗新选择：纳武利尤单抗单药治疗序贯N-AVD联合化疗

发布时间 : 2025-03-09

作者 : 小编

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新诊断的晚期经典霍奇金淋巴瘤治疗新选择：纳武利尤单抗单药治疗序贯N-AVD联合化疗

导读

尽管经典霍奇金淋巴瘤（cHL）通过多药联合化疗可以获得较高的完全缓解率和治愈率，但是晚期cHL患者的预后仍然不理想。多药联合化疗±放疗可使85%-95%的前期（非晚期）cHL患者获得长期缓解，而20%-30%的晚期cHL患者会在5年内发生疾病进展或死亡。

用brentuximab vedotin (BV)代替ABVD方案中的博来霉素似乎可以提高2年无进展生存（PFS），但是BV+多柔比星+长春新碱+达卡巴嗪（A+AVD）方案的长期疗效和安全性尚未确定。因此，需要新的治疗方案来改善新诊断的晚期cHL患者的长期疗效和安全性。

近期发表在《Journal of Clinical Oncology》杂志上的CheckMate 205研究中队列D的研究结果为新诊断的晚期cHL患者提供了新的治疗选择。

研究概况

Nivolumab（纳武利尤单抗）是一种抗程序性死亡受体1（PD-1）单克隆抗体，在复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤（RR cHL）中作为单药治疗的缓解率高且持久，安全性良好。在经过大量预处理治疗的患者中，纳武利尤单抗单药治疗的客观缓解率（ORR）为69%，中位PFS为15个月。在RR cHL患者中纳武利尤单抗+BV的ORR为82%，完全缓解（CR）率为61%，这说明PD-1抑制剂与细胞毒性药物联合应用具有潜在益处。

基于以上数据，研究者们假设纳武利尤单抗与化疗联合应用可使初治晚期cHL患者获益，进行了CheckMate 205试验中队列D的研究。CheckMate 205研究中队列D评估了纳武利尤单抗单药治疗，序贯纳武利尤单抗+多柔比星+长春新碱+达卡巴嗪（N-AVD）在新诊断的晚期cHL中的安全性和有效性。

入组患者为初治晚期（定义为Ann Arbor III-IV期和伴有不利风险因素[大肿块或结外疾病]的Ann Arbor IIB期）cHL成人（≥18岁）患者，ECOG评分为0-1，血红蛋白调整后肺中一氧化碳扩散能力≥60%。排除治疗后计划进行巩固放疗的患者。

患者接受纳武利尤单抗单药治疗4剂，然后接受N-AVD治疗6个周期（12剂）；所有药物均为每2周静脉输注一次，药物剂量为纳武利尤单抗240mg、多柔比星25 mg/m2，长春新碱6 mg/m2，达卡巴嗪375 mg/m2。在最后一次给药后39、65、104周通过18F标记的氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（FDG-PET）进行评估。

研究的主要终点是安全性和耐受性，通过分析在第1剂给药至最后1剂给药后30天时间内3-5级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率进行评估。免疫介导的不良事件（IMAEs）评估直至最后1剂给药后100天。次要终点包括治疗结束（EOT，最后1剂给药后7-11周）时独立放射学审查委员会（IRC）评估的CR率和治疗中断率。

在基线、单药治疗结束、2周期N-AVD治疗后和EOT时通过FDG-PET、CT或MRI评估疗效，疗效终点包括ORR和修正的PFS（mPFS，定义为至疾病进展/复发、死亡或下一次治疗的时间）。在可评估患者中评估Hodgkin Reed-Sternberg（HRS）细胞染色体9p24.1改变和程序化死亡配体1（PD-L1）的表达。

研究结果

共51名患者入组并接受治疗。在诊断时，49％的患者的国际预后评分（IPS）≥3。49名患者完成单药治疗，50名患者进入联合治疗期（1名患者第1剂单药治疗后因疾病进展退出研究），其中49名患者接受N-AVD治疗，1名患者因为单药治疗毒性反应而接受AVD治疗。90%（45/50）的患者完成联合治疗。48名患者进入随访期（1名失访，1名治疗依从性差）。

在治疗结束时，独立放射学审查委员会评估的ORR为84％（95％CI=71％-93％），67％（95％CI=52％-79％）的患者达到CR。最短随访时间为9.4个月，9个月mPFS率为92％（95%CI=80%-97%）。N-AVD方案对HRS细胞PD-L1表达水平较高的患者更有效（P=0.041）。

总体而言，59％的患者出现了3-4级TRAE（如下图）。最常见的TRAE是中性粒细胞减少症（49%），5名（10％）患者出现发热性中性粒细胞减少症。8名（16%）患者出现治疗相关的感染，其中2名（4%）为3-4级。

内分泌IMAE均为1-2级（最常见的是甲状腺功能减退；16%），不需要高剂量皮质类固醇治疗；所有非内分泌IMAE均得到解决（最常见的是皮疹；6％）。

结论

纳武利尤单抗序贯N-AVD方案在新诊断的晚期cHL患者中具有有希望的疗效和安全性，是一种有前景且耐受性良好的替代治疗选择。

医脉通编译整理自：Radhakrishnan Ramchandren, Eva Domingo-Domènech, et al. Nivolumab for Newly Diagnosed Advanced-Stage Classic Hodgkin Lymphoma: Safety and Efficacy in the Phase II CheckMate 205 Study. Journal of Clinical Oncology 2019 37:23, 1997-2007. DOI: 10.1200/JCO.19.00315

从实例出发，探讨达雷妥尤单抗在急性淋巴细胞白血病治疗中的应用

导读

关于达雷妥尤单抗在ALL中的临床应用数据仍然非常匮乏。本文通过两个病例，与大家一起探讨达雷妥尤单抗在ETP-ALL中的应用。

达雷妥尤单抗是靶向CD38的人类免疫球蛋白G1k单克隆抗体，已被证明在难治性多发性骨髓瘤患者中安全有效。Bride等人（2018）在其临床前研究中发现，达雷妥尤单抗在多种源自患者的T-ALL异种移植模型中具有很好的疗效。而且在研究中描述的21名患者中，近一半（n = 10）是早期前体T细胞急性淋巴细胞白血病（ETP-ALL）患者。

关于达雷妥尤单抗在ALL中的临床应用数据仍然非常匮乏。本文通过两个病例，与大家一起探讨达雷妥尤单抗在ETP-ALL中的应用。

案例一

患者57岁男性，既往糖尿病、高血压病史。被诊断为ETP-ALL，伴发热性中性粒细胞减少和真菌性肺炎。全血细胞计数显示白细胞增多（白细胞计数为154×109/L），外周血涂片示90％原始细胞。骨髓抽吸涂片显示几乎全部的正常造血成分被原始细胞替代(77%)。流式细胞术示免疫表型为ETP‐ALL（CD34 +，HLA‐DR +，cCD3 +，CD7 +，CD1a−，sCD3−，CD5−，CD8 -，CD13 +，CD117 +）。细胞遗传学显示正常核型，脑脊液细胞学显示中枢神经系统(CNS)未检测到白血病细胞（CNS-1状态）。

诱导化疗（UKALL-XII方案）后骨髓检查显示持续性疾病（原始细胞占35％）。鉴于体能状态不佳，糖尿病未控制，诱导过程合并真菌性肺炎和革兰氏阴性败血症，故患者不适合进行挽救性化疗。

由于患者原始细胞CD38 强阳性（97.9％），因此患者接受基于达雷妥尤单抗（达雷妥尤单抗）的治疗（超说明书用药）。每周2剂16 mg/kg（一个周期）达雷妥尤单抗治疗后，骨髓复检示形态学缓解，但流式细胞术显示微小残留病（MRD）阳性（0.44％）。没有输液反应或肿瘤溶解综合征（TLS）的任何证据。鉴于疾病缓解，患者继续接受了6个周期（共8剂）达雷妥尤单抗单药治疗。第8剂给药后再次骨髓复检示MRD阴性（<0.01％）。

随后，患者接受了2剂高剂量甲氨蝶呤（3 g/m2）以预防中枢神经系统白血病，并继续达雷妥尤单抗治疗每周2次×4剂，随后改为每四周1次（共14剂）。同时，患者体能状态得到改善，且临床影像学示真菌性肺炎痊愈，因此计划进行异基因造血干细胞移植（allo-SCT）。

患者移植前为MRD阴性（<0.01％；图1）。氟达拉滨/全身照射（TBI）预处理后，患者接受了外周血allo-SCT并在移植后使用环磷酰胺（PTCy）预防移植物抗宿主病（GVHD）。移植后患者出现耐碳青霉烯类药物的克雷伯氏菌感染，病程复杂。移植后第20天患者死于感染性休克。

诱导治疗结束时存在持续的骨髓母细胞和血细胞减少，使用达雷妥尤单抗后有所改善。BM，骨髓；MRD，微小残留病；TLC，白细胞计数。

图1案例1中血细胞计数和骨髓母细胞百分比随时间的变化趋势。

案例二

患者26岁男性，高血压，于2018年1月出现全身淋巴结肿大，经流式细胞学检查诊断为ETP-ALL。患者白细胞计数正常，为3.8×109/L，细胞遗传学正常，CNS-1状态。在用儿童肿瘤协作组AALL0232方案进行诱导治疗后，患者骨髓活检显示17％的原始细胞。患者接受Hyper-CVAD方案化疗2个周期后，获得了完全缓解，但MRD阳性（0.14％）。

患者经氟达拉滨/TBI预处理后，接受了allo-SCT，并用PTCy和他克莫司预防GVHD。第+47天，患者出现类固醇可缓解的2级肠道GVHD。第+100天骨髓复检示MRD阳性（0.013％）。残留细胞CD38低表达。

考虑到移植后MRD阳性的疾病通常为难治性（诱导治疗失败），患者接受了每周2次16 mg/kg的达雷妥尤单抗治疗。第二次给药后4周，患者MRD转为阴性（<0.01％）。在随访的第+326天，患者继续口服他克莫司和霉酚酸酯治疗慢性GVHD。

讨论

Ganzel等（2018）报告了达雷妥尤单抗在多发性复发性小儿Ph阳性B‐ALL患者中的短暂获益，包括抗CD19和抗CD22嵌合抗原受体T细胞治疗失败的患者。另外一篇来自印度的论文报告中，一名成年女性在既往2次SCT后第三次复发时诊断为ETP-ALL，挽救治疗后第32天复发，骨髓活检示4％的原始细胞，MRD为15.6％。随后她接受了12剂达雷妥尤单抗治疗，在第3剂治疗后转为MRD阴性，且在开始治疗后6个月持续缓解（Bonda等，2018）。

以上2个病例中都使用了达雷妥尤单抗，一名为新诊断的难治性ETP-ALL患者，另一名为移植后MRD阳性的难治性ETP-ALL患者。尽管案例一中的患者在移植后的中性粒细胞减少期死亡，但达雷妥尤单抗可有效地使诱导治疗难治性患者在移植前转为MRD阴性。在案例二中，尽管既往出现了GVHD，但患者仍为MRD阳性。这说明达雷妥尤单抗免疫疗法可降低复发风险。

达雷妥尤单抗治疗是否可以克服移植需求、降低CNS复发或被FDA批准用于MRD阳性T-ALL患者（类似于B-ALL中的blinatumomab），这非常值得期待。但是，仍存在未解决的问题——达雷妥尤单抗在T‐ALL中的剂量如何？与难治性疾病相比，MRD阳性患者是否需要减少剂量？达雷妥尤单抗在移植后免疫调节中起到什么作用？达雷妥尤单抗起效所需的CD38表达百分比是多少？达到MRD阴性状态后继续使用达雷妥尤单抗治疗是否能获得持久缓解？以及达雷妥尤单抗治疗是否会增加感染（如果在移植前使用）或GVHD的风险？这些问题还需要大量研究去探寻。

医脉通编译整理自：Mirgh, S. , Ahmed, R. , Agrawal, N. , Khushoo, V. , Garg, A. , Francis, S. , Tejwani, N. , Singh, N. and Bhurani, D. (2019), Will Daratumumab be the next game changer in early thymic precursor‐acute lymphoblastic leukaemia?. Br J Haematol, 187: e33-e35. doi:10.1111/bjh.16154

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