【方法学】Fier博士《JACS》芳胺的简便合成--无过渡金属C-N偶联

本文一作：Patrick S. Fier

通讯作者：Patrick S. Fier and Suhong Kim

通讯单位：Merck & Co., Inc.

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c00871

引言

今天，分享一篇方法学研究成果，该研究以Communication形式发表在美国化学会志《JACS》上

作者报告了设计使用简单和容易获得的多功能试剂，开发一个无过渡金属的苯酚和伯胺的交叉偶联反应。在净脱水的C-N偶联反应中，亲核试剂和亲电试剂的诱导接近和电子活化是反应的原理。值得注意的是，这些反应不涉及使用过渡金属来形成C−N键，不涉及苯酚亲电试剂的预活化，也不需要排除空气或水分。温和的条件允许广泛的官能团，并允许将其应用于广泛的复杂底物的后期功能化。

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简介

过渡金属催化成为组装交叉偶联分子的重要工具，C-N偶联尤其是极为重要的偶联反应，这是因为C-N偶联的产品类型在生物活性化合物中普遍存在，例如药物和农用化学品以及有机材料。

一项对药物化学实验室中使用的反应的调查显示，C-N偶联反应占非酰胺C-N成键反应的近四分之一，占所有反应类型的6%。此外，苯胺是C-N偶联的产物，在药物化学专利的所有结构中约占40%，在2022年FDA批准的17种小分子治疗药物中占11种。

自20世纪90年代初首次具有里程碑意义的发现以来，广泛的研究以及不断开发和改进新的催化剂和反应条件以进一步扩大偶联伙伴的普遍性和范围，进一步反映了C−N偶联反应的重要性。

虽然这种反应已经上升到有机化学中最有用的反应行列，但主要的缺点是需要过渡金属催化剂，最常见的是钯，一种稀有的贵金属，并且需要单独的配体、溶剂、碱和每一类底物的温度。此外，这种反应通常对空气和湿度敏感，而且配体可能比金属更昂贵。

为了解决这些限制，我们着手设计一种新的C-N交叉耦合方法，该方法不需要过渡金属，可以耐受空气、水分和常见官能团，可以在广泛的耦合伙伴中使用，使用廉价和简单的试剂，并提供正交性和互补性。

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研究设想

为了开发一种非过渡金属的方法来实现C-N偶联，我们设想了一种多功能试剂可以用来将两个偶联伙伴靠近，电子激活每个偶联伙伴以促进C-N键的形成，最终能够在温和的条件下生成偶联产物。考虑到这一策略和上述考虑，我们开发了用二氯吡嗪试剂与苯酚和伯胺作为偶联伙伴的反应。

所提出的反应机理和设计原则如下图所示：

二氯吡嗪首先和胺发生第一次芳香亲核加成，随后在溶剂调控下，与酚进行第二次芳香亲核加，由于加成后形成的刚性骨架、N-H键的酸性和C-O键的亲电性，可以发生Smiles重排，形成稳定的阴离子，最后在还原条件下，生成C-N偶联产物。

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研究探索

交叉偶联反应的发展是通过单独研究每个基本步骤来进行的，并根据下游步骤的发现对反应条件进行了改进。该反应以苯胺和苯酚为模型偶联伙伴进行了探索，两者都是未活化的，对任何提出的反应都是无偏倚的。开发是专门用5,6-二氯-2,3-二氰吡嗪进行的，因为该试剂是少数广泛使用的二氯吡嗪试剂之一，并且所有步骤都是电子激活的，并且根据我们之前的工作预测最终还原效果良好。

第一个SNAr反应将胺亲核试剂添加到模板上，溶剂筛选表明，醚溶剂最有利于单取代(>95:5 单:二)，而更极性的溶剂，如DMSO或DMF，形成单和双取代产物的复杂混合物以及各种水解副产物。

在第一个SNAr步骤中可以使用各种碱，最终选择了K3PO4，因为它在接下来的步骤中效果很好，并且与KHMDS或KOtBu等不同，它在空气中很常见且易于处理。最终选择1,4-二恶烷作为溶剂，因为它对复合胺具有良好的增溶性，并且沸点(101℃)高于后续步骤的温度。过量的K3PO4用于补偿序列中所有步骤中使用的质子，并用于游离任何作为质子化盐添加的胺，这是复杂胺的典型特征。

第二个SNAr步骤和重排被视为一个单独的步骤，因为我们试图确定一组可以促进这两个事件的条件。一般来说，能够使苯酚去质子化的碱基能够胜任SNAr步骤，但只有钾或铯碱基才能很好地进行重排。为了简单起见，基于前面的步骤，我们将重点放在K3PO4上，因为它比Cs2CO3密度更小，成本更低。含有Li, Na或铵反离子的碱基在重排时效果不佳，在中等温度(100°C)下导致起始物质未反应，或在进一步加热时导致不明显的分解。高极性溶剂是促进重排所必需的，DMSO提供最快的速度和最干净的反应谱。

将所有反应结合在一起，首先将胺与二氯吡嗪试剂(1)与K3PO4在二恶烷中在50 ℃下反应2 h，确保1完全消耗，然后加入苯酚，与DMSO一起，反应加热到100 ℃ 30 min，进行第二次SNAr和重排。在100 ℃时，第二个SNAr的初始产物在形成时迅速转化为重排产物;中间产物在反应过程中不会形成。如果试剂1在第一个SNAr步骤中没有完全消耗，苯酚将与1竞争性反应形成非生产性副产物并降低总收率。使用胺偶联伙伴，以微过量(1.3等量)保证1的完全消耗，并添加相对于苯酚微过量(1.2等量)的1(1.0等量，限制试剂)，促进苯酚的完全消耗。在胺组分更珍贵的情况下，化学计量可以倒置使用胺作为限制试剂，对收率的影响最小。

对于切割模板的最后一步，我们建立了在我们最近报道的吡啶胺化反应的发展中发现的条件在这里，简单地用AcOH淬火反应，加入锌粉，并在80℃下加热混合物10-30分钟，结果是吡嗪环的还原和交偶产物的释放。使用替代条件，如水解或亲核裂解，是不成功的，只有还原条件证明一般和高产。总的来说，每一步几乎都是定量的，没有形成任何重要的副产物，整个序列形成了98%收率的交叉偶联产物。

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适用范围

获得最佳反应条件后，进行反应适用性探究：

可以看到，多样性的胺底物，无论是芳胺还是烷基胺都可以兼容该反应条件，并能够提供良好至优秀的产率。此外，结构复杂的胺类也可以顺利地制备期望的芳胺。

进一步反应尝试，作者还是将该反应拓展至酚制备伯芳胺：

无论是简单的酚还是具有复杂骨架的酚，都能够高效地转化为相应的芳胺。

结论

Patrick S. Fier博士团队开发的这个芳胺制备方法，具有模块化合成的优势，并且无需过渡金属，使用便宜易得的双功能试剂，实现了酚和胺的脱水C-N偶联，制备结构复杂多样的芳胺。这个方法具有非常好的实用性，可以用于结构复杂的化合物后期官能化

半导体制造技术——3D NAND制造全流程

介绍3DNAND制造工艺全流程。

为满足对更多存储容量的需求，3DNAND采用垂直存储单元串结构。下面将介绍一些关键步骤以及3DNAND的制造过程。

·1、沉积交替材料层，如氧化物和氮化物。每层薄膜都需高度均匀且光滑。

·2、沉积硬掩膜并开窗。然后对所有层进行高纵横比蚀刻。

·3、进行阶梯刻蚀，使物质逐层剥离形成阶梯状的结构。

·4、沉积硬掩膜层并开窗进行狭缝刻蚀。然后将通道孔列彼此分开。在某些3D NAD方案中，会使用原子层沉积(ALD)工艺创建钨字线，并去除氮化物层。最后在器件表面上形成多个层次的接触。

至此，3DNAND制造完成。

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