149 nand 五大维度看半导体行情真相！库存回暖，缺货涨价缓解智东西内参

发布时间 : 2024-10-09

作者 : 小编

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五大维度看半导体行情真相！库存回暖、缺货涨价缓解智东西内参

2021 年半导体行业经历了缺货涨价驱动的景气上行期，大部分公司业绩呈现快速成长。随着 21Q4 产业链整体库存水位的持续提升，以及各晶圆厂资本开支驱动下的产能扩张落地，叠加需求端结构性调整，预计 2022 年供需关系将结构性改善。

本期的智能内参，我们推荐招商证券的报告《半导体行业月度深度跟踪》，追踪半导体产业链最新行情。

来源招商证券

原标题：

《半导体行业月度深度跟踪》

作者：鄢凡等

一、服务器及新能源车需求向上，产业链仍供不应求

1、需求端：服务器及新能源车需求向上

智能手机 ：1 月中国智能手机市场增速放缓。根据信通院出货量数据，1 月手机出货量 3340.1 万台，同比-17.7%，环比-1%。5G 手机方面，2021 年 1 月国内 5G 手机出货量达 2632.4 万部，同比-3.5%。1 月 5G 手机占同期国内手机出货量为 79.7%%，较 12 月占比的 81.3%下降 1.6pcts。

中国智能手机月度出货量（万部）（至 1 月）

PC/平板电脑 ：出货量增速继续下探，疫情以来平板出货量同比首度下滑。根据 IDC 数据，20Q2-21Q1 全球 PC/平板电脑出货量同比加速增长，但 21Q2 同比增速开始明显下滑，21Q4全球 PC 出货量同比增速继续下滑，同比+1.16%/环比+6.93%；21Q4 全球平板出货量同比-14.4%，出现新冠疫情以来首度同比下滑。国内方面看，12 月中国笔记本电脑出货量为 92.02 万台，同比-26.3%/环比-63.2%，同比和环比大幅下降。供给端 PMIC 等零部件供应短缺及物流问题对行业出货量有所影响，此轮因疫情带来的 PC/平板景气周期已步入尾声，短期内全球 PC/平板电脑需求增长预计持续放缓。

全球 PC 季度出货量（百万台）及增速（%）

汽车/新能源车 ：新能源汽车增长速度持续保持高位，1 月产量下滑，芯片紧张为制约产能的主要原因。根据中国汽车工业协会数据，1 月中国乘用车销量约 253 万辆，同比+23.78%，环比+4.5%。新能源车产量约 45.2 万辆，同比+133.43%，环比-12.7%。根据 AFS 数据，受缺芯影响，2021 年全球汽车产能减产约 1027.2 万辆，中国市场减产约 198.2 万辆，占比为 19.3%。车用芯片用量大，性能要求高，成为目前制约下游产量的主要原因。

根据高通业绩说明会，其在 FY22Q1 营收 107.0 亿美元，同比+30%/环比+14.8%；净利润 36.9 亿美元，同比+47%/环比+26.4%。其中，汽车业务收入 2.6 亿美元，同比+21%，除数字座舱领域持续助推营收增长外，高通还推出骁龙 Ride 平台打入自动驾驶领域，并已进入通用、宝马等 OEM 供应链。高通预计汽车行业将在今年继续呈现强劲的同比增速。

英伟达则在其业绩说明会上表示：英伟达汽车业务第四季度收入为1.25 亿美元，环比下降 7%，同比下降 14%。全年年收入为 5.66 亿美元，增长 6%。由于基于 Orion 的产品平台陆续开始出货，预计第一季度收入将恢复环比增长，并在 2022 财年下半年出现更大转折。

英伟达季度营收结构情况（百万美元）

服务器 ：云厂商资本开支驱动下，服务器出货量同比回升明显。根据 DIGITIMES，21Q4 全球服务器出货量为461.2 万台，同比增长 20%，环比增长 3%。Q4 同比增速明显提升，主因纬颖、英业达、富士康等厂商芯片长短料情况有所缓解。2021 年全年，中美大型云厂商需求强劲，以亚马逊、Google 成长最为明显，两者合计出货量年增近 30%。自疫情以来，各大云厂商的资本开支持续上升均保持较高增速。

全球服务器季度出货量及其增速（2021Q4）

此外，“东数西算”工程的实施，有望在需求上进一步加速我国数据中心的建设，推动服务器出货量的增长。“东数西算”是指通过构建数据中心、云计算、大数据一体化的新型算力网络，将东部算力需求有序引导到西部，优化数据中心建设布局。目前，我国数据中心规模已达 500 万标准机架，算力达到 130EFLOPS（每秒一万三千亿亿次浮点运算）。随着数字技术向经济社会各领域全面持续渗透，全社会对算力需求仍十分迫切，预计每年仍将以 20%以上的速度快速增长，算力需求的增长有望带动服务器出货量的提升。

“东数西算”全国布局图

消费电子 ：TV 方面，国内 12 月 LCD TV 销量 1229.15 万台，同比下滑 4.6%，环比上升 0.55%，同比增速有所上升，主要受去年同期低基数影响，TV 需求销量仍为较低水平。

LCD TV 销量（百万台）及当月同比（%）

全球智能音箱分季度出货量（万台）及同比

全球可穿戴设备出货量及同比（百万台）

全球可穿戴设备各品牌出货份额

2、库存端：产业链库存处于历史较高水平

全球半导体库存方面，21Q4 全球主要 Foundary 的库存环比依旧保持增长态势，存货周转天数继续增加，处于历史高位；海外 IDM/Fabless 库存绝对金额 21Q4 环比增长，营业成本的同步增加使得存货周转天数保持稳定，无明显上升趋势。总的来看，海外 IDM 存货周转天数仍处低位，海外 Fabless 厂商存货周转天速有所提升。

海外主要 IDM 库存情况

海外主要 Fabless 库存情况

海外主要 Foundry 库存情况

海外主要封测厂商库存情况

分销商：21Q4 主要分销商大厂环比持续加速提升，库存周转天数与存货金额均走入上行通道。根据全球主要电子元器件分销商的库存和库存周转天数数据，18Q3~18Q4 以来全球代理商库存水位整体逐渐降低，存货周转天数相对稳定或小幅提升；2021 年以来全球知名代理商的库存水位环比不断提升，21Q4 分销商大厂合计库存同比增长26.8%/环比增长 8.8%。

3、供给端：产业链供不应求，代工厂动力强劲

从 21Q4 数据来看，主流晶圆厂产能利用率维持满载，产品 ASP 保持季度上升。1）产能利用率：联电和华虹21Q4 产能利用率均维持满载，中芯国际 21Q4 产能利用率为 99.4%接近满载，虽然 21Q4 产能利用率环比小幅下滑，但主要系季节性因素，包括年底检修等影响。根据联电 21Q4 法说会，预计 22Q1 产能利用率维持满载；根据华虹21Q4 法说会，预计 2022 年产品供不应求，8 寸和 12 寸产能利用率均保持满载；根据中芯国际 21Q4 法说会，预计2022 年产能仍存结构性紧缺；2）ASP：由于产能持续紧张，主流代工厂 21Q4 ASP 保持环比提升态势。同时，台积电预计在 2022 年 3 月对产品全线涨价 20%，联电预计 22Q1 环比涨价 5%，中芯国际预计 2022 年 ASP 也将有所提升。综合来看，22Q1 下游需求预计保持结构性旺盛，目前产能整体偏紧，行业景气度仍将维持。

各 Foundry 先进产能利用率

中国台湾主要代工厂平均晶圆 ASP（美元）

产值方面，2021 年，全国规模以上电子信息制造业增加值比上年增长 15.7%，在 41 个大类行业中，排名第 6，增速创下近十年新高，较上年加快 8.0 个百分点；增速比同期规模以上工业增加值增速高 6.1 个百分点，差距较 2020年有所扩大，但较高技术制造业增加值增速低 2.5 个百分点；两年平均增长 11.6%，比工业增加值两年平均增速高5.5 个百分点，对工业生产拉动作用明显。12 月份，电子信息制造业增加值同比增长 12.0%，增速比上年同期提高0.6 个百分点。从月度增速看，整体保持平稳态势。

电子信息制造业和工业增加值增速（年，%）

电子信息制造业和工业增加值增速（月，%）

根据 SEMI 最新报告，全球半导体制造商有望在 2020 至 2024 年期间将 8 寸晶圆厂产能提高 95 万片/月，增长 17%，达每月 660 万片的晶圆产能，创历史新高，资本开支方面，21Q4 全球主流代工厂资本支出环比大幅提升，其中SMIC 21Q4 资本支出大约 21 亿美元，接近 2021 年前三季度支出，华虹和 UMC 全年资本支出虽然受到设备交期一定影响，但华虹 21Q4 资本开支保持环比上升，UMC 部分资本开支转移到 2022 年进行。展望 2022 年，TSMC 资本支出指引为 400-440 亿美元，同比大幅提升 33-46%，SMIC 从 2021 年的 45 亿美元提升至 2022 年的 50 亿美元，UMC 预计从 2021 年的 18 亿美元提升至 2022 年的 30 亿美元，主流代工厂持续扩产。

2016-2021 年晶圆厂季度资本支出（亿美元）

4、价格端： DRAM 上行，NAND Flash 价格跌幅收敛

存储价格方面，今年以来 DRAM 价格持续走高，DXI 价格指数已突破前高。

从供给端看，DRAM 价格上行主要受此前西安疫情影响。12 月 23 日零时西安采用封闭式管理措施，使得美光在西安生产基地的人员编制变得更紧绷，该基地主要开展集成电路装配与测试以及 DRAM 模块制造，致使DRAM 的供应安排发生延误。同时三星电子 21 年 12 月 29 日也宣布，受到疫情和西安封城影响，决定暂时调整在西安半导体厂的生产线运作。

同时，PC 需求有改善的迹象，伴随着云计算厂商资本开支的扩大，以及去年因供应中断而迟延到今年的需求，服务器需求具有较强支撑，推动 DRAM 价格上行。NAND Flash 方面，22Q1 NAND Flash 价格跌幅收敛，我们预计由于多事件扰动带来的供给不确定性，NAND Q2价格有望由下跌转向上涨。根据 TrendForce 数据：

2022 年第一季整体 NAND Flash 合约价跌幅较原先预期的 10~15%，收敛至 8~13%，主要是受到 PC OEM 加单 PCIe 3.0，以及西安封控管理对于 PC OEM 采购议价心态的影响。因此，为避免物流面临风险，采购端也较愿意接受较低的合约价跌幅，以尽快拿到产品。但西安封控管理并没有对当地工厂的产出造成显著的冲击，因为从长期来看，后续合约价走势不会产生太多影响；

此外，WDC（西部数据）日前表示位于日本境内四日市与北上市与 Kioxia（铠侠）合资的 NAND Flash 产线，在 1 月下旬部分物料受到污染。根据 TrendForce 集邦咨询数据，WDC 与 Kioxia 去年第三季的合计市占高达32.5%，因此 WDC 物料污染事件影响重大。预计 Q2 NAND Flash 价格可能转为翻涨 5~10%。

2019-2022 年 DRAM 和 NAND 产值（亿美元）与同比

21Q4-22Q1 各类 DRAM 产品价格涨跌幅预测

功率器件 2 月渠道价格走势持续分化，总体呈现维稳和部分降价趋势。以意法半导体和英飞凌等国际功率大厂为例，根据正能量点电子网价格走势数据，部分热门 MOSFET 和 IGBT 单管价格在 2021 年迎来普涨，21H2 以来涨势减弱，2 月价格走势持续分化，MOSFET 和 IGBT 价格部分出现维稳的趋势，部分继续下降，较少出现进一步涨价的产品。

MCU 渠道价格：ST 部分产品价格上扬，GD 的产品总体保持平稳。2022 年 2 月渠道热门 MCU 产品中，以意法半导体的 STM32 和兆易创新的 GD32 MCU 产品为例，ST 的部分产品价格开始回升，其余部分保持相对平稳，GD 的 MCU 产品总体渠道价格保持平稳。

此外，随着 2022 年的到来，各芯片厂商的涨价公告也逐渐开始生效。瑞萨电子此前因制造、封测的产能紧缺以及原材料的供给问题宣布在 2022 年 1 月 1 日将全线价格调涨 10%。而根据供应链消息，模拟芯片巨头 ADI 也在 1 月份将产品价格上调 10-20%。同样在 2022 年进行调涨的公司还包括联电、台积电、联发科、东芝、西门子等，涨幅均集中在 3%-20%。

5、销售端：全球半导体销售额续创新高

全球半导体销售额创新高，但同比增速上扬。从全球半导体销售额来看，12 月全球半导体销售额达到 50.85 亿美元，续创历史新高纪录，同比增长 29.9%，其中中国半导体销售额达到 17.16 亿美元，同比增长 28.6%。除日本外，全球所有主要区域市场环比均保持稳步增长。美洲（5.2%）、欧洲（0.3%）、亚太地区/所有其他地区（0.10%）、中国（0.80%）的月销售额环比增长，但日本（-0.3%）略有下降。2021 年全年看，2021 年全球半导体行业销售额达 5559 亿美元，创历史新高，与 2020 年的 4404 亿美元相比增长 26.2%。从区域分布看，2021 年美洲市场的销售额增幅最大（27.4%），中国仍然是最大的半导体销售市场，2021 年销售额总计 1925 亿美元，同比增长 27.1%。

2021 年欧洲、亚太地区和日本的增幅分别为 27.3%、25.9%、19.8%，销售额也有所增长，与 2021 年 11 月相比，2021 年 12 月的销售额美洲、中国、欧洲和亚太地区均有所增长，但日本增长率下降 0.3%。分产品看，模拟半导体是一种常用于汽车、消费品和计算机的半导体，其年增长率最高，达到 33.1%，2021 年销售额为 740 亿美元；逻辑和内存是销售额最大的半导体类别，其销售额分别为 1548 亿美元和 1538 亿美元，与 2020 年相比，逻辑产品的年销售额增长了 30.8%，而内存产品的销售额增长了 30.9%，包括微处理器在内的微型 IC 的销售额增长了 15.1%，达到 802 亿美元，所有非内存产品的总销售额增长了 24.5%，汽车 IC 的销售额同比增长了 34.3%，达到创历史新高 264 亿美元。

全球半导体销售额（十亿美元）（12 月）

中国半导体销售额（十美元）（12 月）

从集成电路进口额上看，我国集成电路贸易逆差持续扩大。2021 年 12 月，我国集成电路行业进口额为 442.75 亿美元，同比+ 27.2%，出口额为 163.1 亿美元，同比增长 21.0%。贸易逆差为 279.65 亿美元，同比扩大约 31.2%，贸易逆差为 2021 全年最高。

回顾 2021，行业景气带动销售快速增长，预计全球共有 17 家半导体公司销售额超过百亿美元。根据 IC insights 数据，2021 年全球半导体销售额预计超过 100 亿美元的 17 家公司，较 2020 年名单新增 AMD、NXP 和 AnalogDevices 三家公司。总体而言，与 2020 年相比，大型供应商 2021 年的销售额预计将增长 26%。

近日 IC Insights 在更新的 McClean 报告中预测2022 年全球半导体总销售额将达到创纪录的 6806 亿美元，增长 11%，但增速相比于 2021 年的 25%有所放缓。分项数据来看，预计集成电路 2022 年销售额预计达到 5651 亿美元，OSD 销售额预计达到 1155 亿元，同比增速都为11%。同时，Semiconductor Intelligence、VLSI Research、Future Horizons、WSTS 等机构也均给出了 9%-15%的全年增速预测。

二、设备和材料板块景气延续，设计行业表现分化

1、设计/IDM：不同环节景气度出现分化

处理器：2021 年以来，瑞芯微、全志科技等 SoC 赛道公司表现较好，主要因为下游应用驱动，如疫情催化的在线教育、在线办公等拉动平板电脑的需求，扫地机器人、智能家电、智能手表等智能硬件产品升级迭代需求亦驱动 SoC 芯片需求。从瑞芯微、全志科技等公司的毛利率趋势可以看出芯片涨价驱动业绩增长有限，主要系下游 SoC 芯片量的增长带来的业绩增长。以智能座舱为代表的汽车智能化浪潮提升了对高算力 SoC 需求，当前车载娱乐系统智能化需要SoC 主控芯片控制包括仪表盘、中控娱乐屏、车载空调等。

受缺芯浪潮的影响， MCU 供需严重失衡，价格涨幅较大。目前 MCU 缺货呈现结构性变化，消费类 MCU 随着产能释放紧张程度有所缓解，当前车规级MCU 仍呈现紧张态势，车规级芯片大厂意法半导体等产能受疫情冲击严重，当前产能正在逐渐恢复，但是由于车规级芯片验证周期长，供给端弹性弱，所以其产能缓解慢。根据 IC Insights 报告，在供应情况逐渐好转、经济逐渐复苏的 2021 年，汽车 MCU 销售额有望实现 23%的年增长率，创下 76 亿美元的新高，随后 2022 年将增长 14%，2023 年增长 16%。

存储：2 月 DRAM 现货趋势向上，NAND 价格企稳。1 月*DDR4 – 4Gb – 512Mx8 2133/2400 MHz 现货价格涨幅-0.41%，*DDR4 – 8Gb – 1Gx8 2133/2400 MHz 现货价格涨幅+0.74%。2 月，NAND 价格下行趋势逐渐企稳，其中 TLC 闪存128G、256G、512G 产品涨幅分别为 0.%、0%、0.73%。

DDR4/4GB/256Mx16 合约均价为 2.52 美元，与 11 月持平；DRAM:DDR3/2GB/128Mx16 合约均价为 2.27 美元，较上月上升 0.02 美元；DRAM:DDR3/4GB/256Mx16，合约均价为 2.52 美元，较上月上升 0.02 美元。DRAM 12 月合约均价整体保持稳定。NAND Flash:128Gb 16Gx8 MLC、NAND Flash:32Gb 4Gx8 MLC、NAND Flash:64Gb 8Gx8 MLC 合约均价分别为 4.81、3.00、3.44 美元，均与 11月持平。

2、代工：景气度仍然处于较高水平

从台股主要代工厂月度数据看，台积电 1 月营收 1721 亿新台币，同比增长 35.8%，环比上升 10.8%。联电 1 月合并营收 204.7 亿新台币，同比增长 32%，环比+1%。

台积电于 1 月 13 日发布 2021 年第四季度财报，四季度营收 4381.89 亿新台币，环比+5.7%/同比+21.2%，净利润 1663.73 亿新台币，环比+6.3%/同比+16.5%。在过去的 3 年里，公司的资本支出从 2019 年的149 亿美元增加到 2021 年的 300 亿美元，收入从 2019 年的 346 亿美元增加到 2021 年的 568 亿美元，每股收益增长 1.6-1.7 倍。作为世界上最大的产能供应商，公司预计 2022 年半导体市场（不包括内存）增速为 9%，晶圆代工行业增速为 20%，TSMC 以美元计收入增速为 25%以上，预计未来几年公司的收入 CAGR（以美元计算）在 15%到 20%之间，主要由智能手机、HPC、IoT 和汽车这四个平台产生。

台积电分季度营收情况（亿美元）

3、封测：营收增速下滑，在中长期受益于产能扩张

封测行业与半导体行业景气周期相关度高，封测板块有望受益于此轮上行周期，业绩主要驱动力来自两方面，一方面是产能利用率提升以及产能扩张即量增，另一方面是封测涨价带动盈利能力改善。海外个股方面，全球最大规模封测业企业日月光 1 月营收 185 亿新台币，同比增长 9%，公司需求端持续保持强劲，供不应求维持，日月光订单已延伸至 2022 年，长约已签订至 2023 年，增长态势有望继续保持；捷敏 1 月营收 4.49亿新台币，同比增长 21%，营收同比增速则较为稳定。

根据日月光 21Q4 季报，其第四财季营收 1729.36 亿新台币，环比+15%，同比+16%；净利润 309.16 亿新台币，环比+118%，同比+208%。21Q4 公司 ATM 业务营收同环比均实现增长，略高于此前预期，原因是客户装载量高于预期。EMS 业务方面，21Q4 营收环比与同比均实现正向增长，但由于元件和芯片短缺，某些 SiP 产品的生产周期更加均匀分布在第三和第四季度。部分生产将推迟到 2022 年第一季度。因此，同比增长百分比略有下降。

4、设备和材料：订单饱满，关注设备国产化替代趋势

设备和材料受益于晶圆厂扩产建设，同时国内晶圆厂建设明显加快，有利于设备和材料的国产化，另外，中美贸易摩擦也助推了设备和材料国产化的进程，从长期看，国内设备和材料公司国产替代空间广阔。

半导体材料中市场规模较大的是硅片，硅片企业月度数据方面，1 月环球晶圆实现营收 52.2 亿新台币，同比增长15%；中美晶实现营收 59.4 亿新台币，同比增长 21%；台胜科实现营收 12.3 亿新台币，同比增长 23%；合晶实现营收 10.19 亿新台币，同比增长 34%。

ASML 于 01 月 19 日发布 2021 年第四季度财报，四季度营收 49.86 亿欧元，同比+17.21%/环比-4.87%，净利润17.74 亿欧元，同比+31.31%/环比+1.95%。公司预测，22 年 Q1 收入可能会下降，预计剩余季度的收入将显著增加。全年预计同比净销售额增长 20%左右，不包括 2022Q4 的 6 台 EUV 快速出货的收入，包含后增长率为 25%。EUV：预计出货约 55 台，其中 6 台的收入将在 23Q1 确认，2022 年 EUV 预期营收约为 78 亿欧元。DUV：预计干式和浸没式都会迎来显著增长，预计非 EUV 系统的收入增长将超过 20%。

ASML 分季度营收情况（亿美元）

行业动态方面，俄乌冲突可能引起半导体材料的供给问题。根据 NH Investment & Securities 报告，氖是芯片制程所需激光的关键材料，主要用于半导体光刻技术，特别是深紫外光刻技术（DUV）。乌克兰拥有全球高达 70%的氖生产量，而美国芯片等级的氖有 90%来源于乌克兰。钯则有 35%来自俄罗斯，该材料主要用于传感器、内存等产品。俄乌之间的冲突，可能导致氖、氩及氪等惰性气体的供给受到干扰，也可能导致氖出口中断，推升晶圆价格，加剧全球晶圆紧缺态势。

5、EDA/IP：销售额持续保持提升态势，续创历史新高

EDA 行业是集成电路产业的基石，我国 EDA 领域的自主可控是大势所趋，未来 EDA 的国产替代是一个重要的趋势，建议关注 EDA 上市公司概伦电子和拟上市公司华大九天、广立微等。

FY22Q1，Synopsys 业绩再创新高，营收净利润增速大幅提升。公司 2022 财年第一季度营收为 12.70 亿美元，同比+31%，环比+10%；净利润为 3.13 亿美元，同比+93%，环比+56%。受益于下游芯片设计、制造厂商的强劲需求，公司营收净利润在 FY2022Q1 强势增长。公司在各个垂直领域均不断加大投资力度，并从先进芯片、系统设计和软件的复杂性提升中持续受益。

三、行业动态：上海大力度新政，国外巨头忙收购

1、西安封锁扰乱 DRAM/NAND 生产，价格跌幅或缩小至 8%

电子时报 1 月 19 日消息，韩国投资机构 KB Securities 最新报告指出，中国西安的封锁措施应该会扰乱物流和DRAM/NAND 生产。因此看到 2022 年上半年供需动态改善，这应该会改善芯片价格的前景。据该机构分析，三星电子已开始降低其西安工厂的晶圆投入，美光工厂的产能利用率也在下降，DRAM 封测产线的工人已减少到正常水平的 50%。相较于市场研究中心预测的季度降幅为 10-15%，KB Securities 预计第二季度 DRAM 价格将下降 8%左右。

2、上海集成电路新政！28nm 流片补贴 30%、国产 EDA 补贴 50%；首轮流片、首台设备、首批材料优化支持

1 月 19 日消息，上海市政府近期印发了《新时期促进上海市集成电路产业和软件产业高质量发展若干政策》。《若干政策》自 2022 年 1 月 1 日起实施，有效期为 5 年。《若干政策》主要包括 6 个方面 25 条核心政策措施。6 个方面为人才支持政策、企业培育支持政策、投融资支持政策、研发和应用支持政策、长三角协同创新支持政策及行业管理支持政策。

企业培育支持政策方面，对于符合以下条件的集成电路和软件重大项目，上海市战略性新兴产业专项资金将进一步加大支持力度：对于零部件、原材料等自主研发取得重大突破并实现实际销售的集成电路装备材料重大项目，支持比例为项目新增投资的 30%，支持金额原则上不高于 1 亿元；对于 EDA、基础软件、工业软件、信息安全软件重大项目，项目新增投资可放宽到不低于 5000 万元，支持比例为项目新增投资的 30%，支持金额原则上不高于 1 亿元；对于符合条件的设计企业开展有利于促进本市集成电路线宽小于 28 纳米（含）工艺产线应用的流片服务，相关流片费计入项目新增投资，对流片费给予 30%的支持，支持金额原则上不高于 1 亿元。

3、IC Insights：预计 2022 年全球 IC 市场增长 11%，达 5651 亿美元

科创板日报 1 月 18 日讯，据 IC Insights 发布的行业快报，继 2021 年劲增长 26%和 2020 年跃升 13%之后，预计今年 IC 市场将增长 11%，达到 5651 亿美元的历史新高。如果达成，这将意味着 IC 行业 25 年来首次连续三年实现两位数增长。

4、中国半导体 2024 年市占率将升至 17%

1 月 18 日，韩国媒体援引美国半导体协会报告指出，到 2024 年中国半导体企业的总销售额将达到 1160 亿美元，市场占有率将从 2020 年的 9%上升到 17%，年复合增长率达 30%。数据显示，在外部经济环境压力下，中国半导体产业仍持续成长。而美国半导体产业 2015 年市占率约 50%，到 2024 年却会降低到 40%以下。目前中国总计有 28座半导体工厂正在建设，投资金额达 260 亿美元。

5、2022 年第一季整体 NAND Flash 价格跌幅收敛至 8~13%

TrendForce 集邦咨询表示，2022 年第一季整体 NAND Flash 合约价跌幅较原先预期的 10~15%，收敛至 8~13%，主要是受到 PC OEM 加单 PCIe 3.0，以及西安封控管理对于 PC OEM 采购议价心态的影响。因此，为避免物流面临风险，采购端也较愿意接受较低的合约价跌幅，以尽快拿到产品。但西安封控管理并没有对当地工厂的产出造成显著的冲击，预计对后续合约价走势不会产生太多影响。

6、英特尔反竞争案胜诉，欧盟法院撤销 10.6 亿欧元罚款

1 月 27 日消息，根据一份公开声明显示，位于卢森堡的欧盟普通法院于当地时间 26 日撤销了欧盟执行委员会对美国芯片制造商英特尔（Intel）的 10.6 亿欧元罚款，认定欧盟未能充分证明此案中关键的反竞争行为。在这笔欧盟史上第 4 高额的罚款祭出 12 年后，位于卢森堡的欧盟普通法院（General Court）做出无效裁决，不过，欧盟执委会可能将向最高法院提出上诉。

7、SEMI：半导体设备出货创历史记录，需求前所未有

国际半导体产业协会（SEMI）昨（26）日公布去年 12 月北美半导体设备制造商出货金额报告，虽然呈现小幅月减，但仍为历史次高，去年总出货金额来到创纪录的 429.92 亿美元，年增 44.3％，凸显半导体市况火热，厂商也积极添购设备扩产。SEMI 统计，去年 12 月北美半导体设备制造商出货金额为 39.2 亿美元，月减 0.5％，不过年增率仍高达 46.1％。SEMI 执行长 Ajit Manocha 指出，北美半导体设备制造商出货金额于去年 11 月创新高，去年 12 月虽然小幅月减，但仍显得强劲，达历史次高纪录。去年也是历来首次一年之中，每个月北美半导体设备制造商出货金额都超过 30 亿美元，而且在年底时，已经接近 40 亿美元大关，显示出史无前例的强劲市场需求。

8、上海将加大力度布局车规级芯片生产，解决“缺芯”问题

近日，在上海市十五届人大六次会议闭幕后，上海市政府在世博中心举行记者招待会。上海市市长龚正与记者见面，并回答媒体提问。在回答关于新能源汽车发展的问题时，龚正表示，当前汽车正从单纯的交通工具向移动智能终端储能单元和数字空间转变，所以新能源汽车也是汽车产业发展的重要方向。上海对此高度重视，正加快打造具有全球影响力的新能源汽车发展高地。上海新能源汽车已进入快速发展新阶段，去年产值突破 1600 亿元，同比增长200％；产量达到 55 万辆，同比增长 70％；全市累计使用的新能源汽车超过 67 万辆，其中去年超过 25 万辆，占新车销售 43％。上海也是全国新能源汽车保有量最多的城市，目标到 2025 年全市新能源汽车产量超过 120 万辆，产值突破 3500 亿元，建成满足 125 万辆以上电动汽车充电需求的充电网络。

9、超威收购赛灵思最新进展

1 月 27 日，国家市场监管总局网站发布关于附加限制性条件批准超威半导体公司收购赛灵思公司股权案反垄断审查决定的公告。公告称，市场监管总局收到超威半导体公司（以下简称超威）收购赛灵思公司（以下简称赛灵思）股权案（以下简称本案）的经营者集中反垄断申报。经审查，市场监管总局决定附加限制性条件批准此项经营者集中。

10、2021 年全球十大半导体采购商公布：华为采购额下滑 32.3%，排名跌至第七

近日，市场研究机构 Gartner 公布了最新的研究报告显示，虽然半导体短缺和 COVID-19 大流行扰乱了 2021 年全球原始设备制造商 (OEM) 的生产，但 2021 年全球 OEM 的半导体采购总额仍然保持了 25.1%的增长，达到了5834.77 亿美元。Gartner 研究总监 Masatsune Yamaji 表示：“半导体供应商在 2021 年出货了更多芯片，但 OEM的需求远强于供应商的产能。”半导体短缺使 OEM 不仅无法增加汽车的产量，还无法增加各种电子设备类型的产量，包括智能手机和视频游戏机。然而，半导体短缺也显著地推动了半导体售价的提高，这意味着 2021 年 OEM 在半导体采购上的花费比往年要多得多。

11、英伟达收购 Arm 正式宣告失败！Arm 任命 Rene Haas 为新任 CEO：为赴美 IPO 做准备

2022 年 2 月 8 日下午，英伟达（NVIDIA ）和软银集团公司（以下简称“软银”）宣布，由于监管等挑战，尽管双方都做出了善意的努力，还是决定终止英伟达对软银旗下 Arm 的收购。软银将准备推动 Arm 独立 IPO 上市。软银还宣布，将与 Arm 合作，开始准备在截至 2023 年 3 月 31 日的财政年度内成功推动 Arm 的 IPO。软银相信 Arm 的技术和知识产权将继续推动移动计算和人工智能的发展。

12、450 亿欧元！《欧洲芯片法案》正式公布：目标 2030 年芯片产能占全球 20%

2 月 9 日消息，当地时间周二，欧盟委员会官网正式公布了酝酿已久的《欧洲芯片法案》（A Chips Act for Europe）。根据该法案，欧盟将投入超过 450 亿欧元公共和私有资金，用于支持欧盟的芯片制造、试点项目和初创企业，以提升欧洲在全球芯片制造市场的份额，降低对于亚洲及美国的依赖。

13、铠侠芯片产线污染！工厂停产

2 月 10 日，铠侠发布公告称，由于生产过程中使用的原材料受到了污染，自 2022 年 1 月下旬以来，位于日本四日市和北上市的工厂生产业务受到了影响！铠侠强调，目前公司正努力采取各种措施弥补，争取早日恢复正常生产。同时会尽最大努力减少对客户的影响。目前推测的原因是 BiCS Flash 生产过程中使用了含有杂质的原材料，这将影响 3D NAND 闪存的出货。据铠侠的重要客户西部数据表示，目前西部数据评估该公司至少 6.5 exabytes 的闪存被污染。暂时还不清楚，是否有涉及已经出货的产品，因为最终很可能会召回产品。虽然双方都没有详细说明事件的细节，但鉴于此事的严重性，对市场上 SSD 的供应影响可能会很快显现。

14、AMD 拿下 25.6%的 x86 CPU 市场，创 15 年来新高！Arm 处理器在 PC 市场份额已达 9.5%

近日，据市场研究机构 Mercury Research 公司发布的 2021 年第四季度全球 CPU 市场份额报告显示，在全球 x86CPU 市场中，AMD 的市场份额已经连续 11 个季度增长，达到了 25.6%，创下了 15 年以来的的新高。虽然竞争对手英特尔在 2021 年第四季度重新夺回了部分桌面及笔记本电脑处理器市占率，但仍挡不住 AMD 的增长态势。从2021 年第四季度整个 x86 CPU 市场来看，总体的出货量和所有细分市场所产生的收入都创下了历史新高，x86CPU 的收入增长高达 10%达到了 740 亿美元，无论 Intel 还是 AMD 最终都将从中受益不少。其中，英特尔的市场份额为 74.4%，环比下滑了 1 个百分点，同比下滑了 3.9 个百分点；AMD 的市场份额为 25.6%，环比增长了 1 个百分点，同比增长了 3.9 个百分点，创下 15 年来新高。上次 AMD 在 X86 市场占比取得新高还是在 2006 年，当时其市场占比达到了 25.3%。

15、8 英寸产能续紧，缺货态势 2023 下半年有望缓解

据 TrendForce 集邦咨询研究，2020~2025 年全球前十大晶圆代工厂的 12 英寸约当产能年复合增长率约 10%，其中多数晶圆厂主要聚焦 12 英寸产能扩充，CAGR 约 13.2%；8 英寸方面因设备取得困难、扩产不符成本效益等因素，晶圆厂多半仅以产能优化等方式小幅扩产，CAGR 仅 3.3%。需求方面，8 英寸主要产品 PMIC、Power discrete 受到电动车、5G 智能手机、服务器等需求带动，备货动能不坠，导致 8 英寸晶圆产能自 2019 下半年起呈现严重供不应求。因此，为解决 8 英寸产能争夺问题，部分产品转进 12 英寸生产的趋势逐渐浮现，不过整体 8 英寸产能若要有效缓解，仍须待主流产品大量转进至 12 英寸厂制造，预估该时间约在 2023 下半年至 2024 年。

16、英特尔宣布以 54 亿美元收购 Tower 半导体（Tower Semiconductor）

2 月 15 日，英特尔公司和领先的模拟半导体解决方案代工厂 Tower 半导体（Tower Semiconductor）宣布达成最终协议。根据协议，英特尔将以每股 53 美元的现金收购 Tower 半导体（Tower Semiconductor），总企业价值约为 54亿美元。此收购大力推进了英特尔的 IDM2.0 战略，进一步扩大英特尔的制造产能、全球布局及技术组合，以满足前所未有的行业需求。

17、AMD 完成对赛灵思的收购，交易总价约 500 亿美元

当地时间 2022 年 2 月 14 日，处理器大厂 AMD 宣布以全股份交易（all-stock transaction）方式完成对赛灵思（Xilinx）的收购。该交易总价值约为 500 亿美元。此项收购于 2020 年 10 月 27 日宣布，收购完成后，通过显著扩大的规模和领先的计算、图形和自适应 SoC 产品组合，打造了行业高性能和自适应计算的领导者。AMD 预计此项收购将在第一年增加非 GAAP 利润率、非 GAAP 每股收益和自由现金流。

18、315.68 亿，又一座 12 英寸晶圆厂在路上

近日，联电发布公告称，董事会通过在新加坡 Fab12i 厂区扩建一座崭新的先进晶圆厂计划。据官方介绍，联电这座全新的晶圆厂(Fab12i P3)将是新加坡最先进的半导体晶圆代工厂之一，总投资金额为 50 亿美元（约合人民币315.68 亿元），提供 22/28 纳米制程，新厂第一期的月产能规划为 30,000 片晶圆，预计于 2024 年底开始量产。

19、英飞凌投资 20 亿欧元扩产

英飞凌宣布，将投资超 20 亿欧元在马来西亚居林工厂建造第三个厂区，以大幅增加产能，新厂区主要涉及外延工艺和晶圆切割等关键工艺，将于 6 月开始施工，预计第一批晶圆将于 2024 年下半年下线。

20、兆易创新 GD5F 全系列 SPI NAND Flash 通过 AEC-Q100 车规级认证

全国产化 38nm SPI NAND Flash — — GD5F全系列已通过AEC-Q100 车规级认证。该系列包含GD5F1GQ5/GD5F2GQ5/GD5F4GQ6 产品，覆盖 1Gb~4Gb 容量，从设计研发、生产制造到封装测试所有环节，均采用国内供应链。

21、晶圆厂扩产带来硅片供不应求

2021 年全球有 19 座高产能晶圆厂进入建设期，另有 10 座晶圆厂将于 2022 年动工，由于一座晶圆厂月产能动辄 3、5 万片硅片起，对硅片用量也随之直线上升，但在市场供给有限、新产能还来不及开出的情况下，促成了一波硅片涨价潮。

22、2021 年第四季 NAND Flash 总营收季减 2.1%

2021 年第四季 NAND Flash 位元出货量季成长仅 3.3%，较第三季近 10%明显收敛；平均销售单价则下跌近 5%，整体产业营收达 185 亿美元，季减 2.1%。主因为各项产品采购需求下降，市场转向供过于求，导致合约价开始转跌。2021 年第四季除了 enterprise SSD 因上游零部件供应不足而供应受限，致使价格小幅上涨外，其余产品如 eMMC、UFS、client SSD 等皆为下跌。

23、捷捷微电二期扩产

全资子公司捷捷半导体有限公司“功率半导体 6 英寸晶圆及器件封测生产线”建设项目，除了可以扩大现有防护器件的产能，我们还会做一些更高端的二极管，二期也会做一些 IGBT 小信号的模块。该项目目前已开工建设，项目达产后预计可形成 6 英寸晶圆 100 万片/年及 100 亿只/年功率半导体封测器件的产业化能力。

智东西 认为，展望 2022年预计半导体需求结构或将进一步分化，同时随着国内外晶圆制造产能的逐渐提升，供需关系亦将得到缓解，叠加产业链整体库存逐季提升且处于高位，在此背景下半导体行业景气度将边际弱化。随着成熟制程持续扩张、自主化持续提升，设备与材料仍将是2022 年强主线。

一文盘点丨急性T淋巴细胞白血病中白血病干细胞的研究进展

作者：刘加军，中山大学附属第三医院血液科

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急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种早期淋巴样肿瘤，主要是表达未成熟T细胞表面标志物的恶性淋巴母细胞T淋巴母细胞不受控制地增殖并弥漫性浸润骨髓，抑制正常的造血。T-ALL发病较其他类型白血病低，占所有淋巴细胞白血病的15%，所有人群均可发生T-ALL，但以2至5岁的幼儿最为好发[1]，且预后与患者年龄密切相关。随着多药联合强化疗方案的应用，T-ALL患儿的5年无事件生存期（EFS）已达到70-75%，60岁以下成人的EFS为30-40%，60岁以上成人的EFS为10%[2]。但本病极易复发，一旦复发患者往往对化疗产生耐药性，预后极差，20%的儿童患者和大多数成年人死于耐药或复发性疾病的患者[3]。

T-ALL发病机制主要是基因突变和或染色[4]体易位引起调控T细胞发育和分化的关键蛋白异常，进而导致白血病细胞发生恶性转化[5]。50%以上的T-ALL存在NOTCH1或与Notch1信号传导相关基因的遗传学改变，引起Notch1通路的组成型激活[6, 7]。超过70%的T-ALL因CDKN2A位点缺失（染色体带9p21）表现为p16/INK4A和p14/ARF抑制基因的缺失[8]。此外T细胞受体基因重排也是T-ALL中常见的遗传学异常，TCR基因启动子元件与T细胞发育阶段处于开放性结构的其他基因重排导致T-ALL发生，诸如TCR与HOX基因、LMO基因、TAL基因的易位[9]。其他致癌转录因子包括c-Myc、nkx2-1、nkx2-2等，这些调节基因的异常表达导致T细胞分化受阻，在T-ALL中诱导不受控制的增殖信号。

白血病干细胞

大约在150年前Rudolf Virchow和Julius Cohnheim提出癌症干细胞的概念，他们认为癌症是由休眠的胚胎组织残余的激活引起的，早在20世纪70年代，有研究表明只有一部分白血病细胞能够在体外增殖[10-12]，随着更多的体内研究和体外研究的开展，逐渐发现在整个白血病细胞群体中，有一些罕见的细胞具有自我更新的潜力，从而驱动白血病克隆的扩展，因此提出白血病干细胞（leukemia stem cells，LSCs）[13]，也有研究称为白血病起始细胞（leukemia initiating cells，LICs）。LSCs与正常造血干细胞有相似特征，但LSCs不一定能分化成不同的谱系。一般认为LSCs与正常HSCs一样，会产生分化的子代祖细胞，这些子代祖细胞再分化为失去自我更新能力的白血病母细胞。但当这些子代组细胞出现某些机制缺陷后，它们无法完全分化为形态和表型成熟的细胞。因此，这些未分化和可变分化的白血病细胞共同组成白血病细胞群。总的来说白血病干细胞至少表现出两个显著特征，即自我更新产生更多LSC的能力和分化为自我更新潜力有限的后代的能力。在血液病学领域的研究中，首先在AML中分离出LSC，随后在慢性髓系白血病[14]、B-ALL[15]、T-ALL[16]中都发现了LSC的存在。随着对LSC的深入研究，逐渐认识到LSC的数量非常多，Ailles LE等人的研究发现在某些情况下，每500个细胞中就有1个LSC细胞[17]。即使在同一患者中，不同表型的细胞亚群都可以具备LSC活性[18-20]。另外有研究者已经在AML、B-ALL、T-ALL中均观察到LSC在同一患者中表现出基因组异质性，并在白血病的进展中发生进化[21-24]。目前越来越多的研究表明，LSC的启动、增殖和存活依赖于自我更新和促生存信号通路的异常激活[25-27]。

参与调节T-ALL中LCS的信号通路

ALL的白血病细胞群中富含白血病干细胞，这些白血病干细胞在白血病的发生、进展以及复发中都发挥着重要作用。有研究发现在正常干细胞和癌症干细胞之间有共同的信号通路调节其自我更新的能力，倘若调节失衡，则会促进癌症的发展。目前随着针对人类和小鼠T-ALL模型中LSC的维持、增殖的功能机制以及参与调节自我更新的关键信号通路的研究成果不断涌现，我们回顾与T-ALL中白血病干细胞相关信号通路，归纳总结这些信号通路在白血病进展中发挥的作用。

NOTCH1信号通路

NOTCH信号通路是白血病细胞生长和代谢的主要调节因子，NOTCH1是一种I类跨膜蛋白，可直接将细胞外信号转导为基因表达的变化，以此作为激活配体的转录因子[28, 29]。Notch信号的激活是通过Notch细胞外区域N端EGF重复序列与位于相邻细胞表面的 Delta-Serrate-Lag2配体（Delta-like 1、3和4；以及Jagged 1和2）的相互作用而启动的。当NOTCH1受体与邻近细胞表面表达的Delta样和Jagged配体的相互作用时触发了ADAM10金属蛋白酶对受体细胞外结构域的切割，继而触发γ-分泌酶复合物主导跨膜区内的蛋白水解切割[30-36]，激活NOTCH1的细胞质胞内部分（cytoplasmic intracellular portion of NOTCH1，ICN1）从膜上释放包括RAM（RBP-Jκ相关模块）和ANK（ankyrin repeat）结构域并易位至细胞核，RAM结构域负责与RBPJ DNA结合蛋白结合，同时通过募集MAML转录共激活因子来激活靶基因的表达[37]，Ank-rin结构域负责稳定结构。另外，NOTCH信号受到严格调控，C端PEST结构域负责通过FBXW7介导蛋白酶体泛素化降解而终止NOTCH1信号[32，33，38]。

NOTCH信号通路参与干细胞的调节，造血干细胞中Notch1的组成型表达产生永生化和依赖细胞因子的细胞系，这些细胞系能够在体内和体外产生具有淋巴和骨髓特征的细胞祖细胞[39]。在转基因Notch1报告基因小鼠的研究中发现Notch1信号通路在外周淋巴器官的分化造血细胞中下调且活性较低。Notch1信号传导的抑制导致体外hscs加速分化和体内hscs消耗，这表明Notch1途径对于维持hscs处于未分化状态很重要[40]。

T-ALL中NOTCH1的异常激活机制可以概括为两种，一是不依赖配体的受体激活途径，二是ICN1稳定性受损引起信号终止。前者主要由于负调节区（NRR）破坏，失去了在缺乏配体的情况下保护受体细胞外部分不被ADAM10切割的功能，NOTCH1信号配体非依赖性激活或者超敏，从而导致NOTCH1信号通路的持续活化[41, 42]。后者是PEST结构域突变。PEST域被认为是一个泛素化的底物，可以调节ICN降解及更新以确保NOTCH1信号终止。由于等位基因移码或无义核苷酸替换，PEST结构域发生截断或丢失，从而在受体的C端部分产生过早的终止密码子。PEST突变影响了由FBXW7介导的ICN1蛋白酶体降解的靶向性，延长了胞内区的半衰期，导致激活NOTCH1水平升高[6]。还有大约20%的T-ALL中存在FBXW7突变或缺失，这是一种F-box因子，可识别NOTCH1的PEST结构域中的磷酸化基序并指导ICN1进行泛素化和随后的蛋白酶体降解[7, 43, 44]。还有研究显示，在约五分之一的T-ALL病例中这两种机制共同发生，譬如破坏了NOTCH1的NRR和PEST区域，或同时存在NOTCH1 NRR突变和FBXW7突变，在这些病例中，细胞膜上出现非配体依赖性NOTCH激活，细胞核内ICN1降解受损，导致NOTCH1活性水平极高[6]。NOTCH1激活突变的致癌性具有剂量依赖性，所以当这两种机制同时发生时，二者突变驱动激活机制的协同效应使得NOTCH 1信号水平明显增高[45]。

Notch1通路在体外和体内均是维持LSC所必需的。Armstrong F等将人T-ALL原代细胞连续移植到免疫受损的nod/scid小鼠中，并将原代细胞与表达NOTCH配体delta-like-1（DL1）的小鼠基质细胞系的共培养，发现LSC细胞可长期存活，证明了NOTCH信号通路在LSC的自我更新中发挥作用[46]，Tatarek J等研究了Notch1在LSC功能中发挥的作用：用γ-分泌酶抑制剂治疗的白血病小鼠并测定LSC的活性，5只接受治疗的小鼠中4只小鼠随着Notch 抑制LSC活性显著减少或消除，生存期也有延长，支持了Notch1疗法作为抗白血病药物的可能性[47]。

几个Notch1通路的靶基因也参与LSC活性的调节。Medyouf H等的研究发现，胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）的药理学抑制或基因缺失会阻止T-ALL细胞的生长，抑制肿瘤细胞活性，同时IGF1R信号的减弱会抑制LSC的活性，降低了LSC向次级受体的可移植性[48]。King B等的研究发现在T-ALL中，c-Myc的表达与LSC活性相关。在Notch1诱导的带有c-MycGFP融合等位基因的T-ALL小鼠中，c-MycGFP阳性细胞亚群富含LSCs，并且在微阵列基因表达谱中显示出与胚胎和造血干细胞相似的基因特征[49]。Giambra V等研究了下调蛋白激酶C θ（PKC-θ）在T-ALL中的作用，缺乏PKC-θ的原代T-ALL小鼠LSC活性高，而在小鼠和人类T-ALL原代细胞中强制表达PKC-θ会抑制LIC活性，同时发现NOTCH1诱导runt相关转录因子3（RUNX3），RUNX3抑制RUNX1，RUNX1诱导PKC-θ[50]。Ma W等在对人源化NOTCH1单克隆抗体治疗T-ALL的研究中发现，来自NOTCH1（突变）T-ALL样本的CD34（+）细胞在造血生态位中比NOTCH1（野生型）CD34（+）细胞具有更高的白血病植入和连续移植能力，表明自我更新的LSC富集在NOTCH1（突变）CD34（+）部分内，而人源化NOTCH1单克隆抗体治疗降低了NOTCH1（突变）T-ALL LSC移植小鼠的LSC存活率和自我更新能力，并导致具有连续移植能力的CD34（+）CD2（+）CD7（+）细胞耗尽，为T-ALL的治疗提供新方向[51]。

PI3K/Akt/mTOR信号通路

PI3K/Akt/mTOR信号通路参与控制多种细胞生理过程，包括增殖、分化、代谢、自噬、血管生成、胞吐和运动等[52]。无论在实体肿瘤还是血液系统肿瘤中，组成型活化的PI3K/Akt/mTOR信号都预示着较差的预后[53]。在生长因子和/或细胞因子的刺激下，I类PI3Ks催化膜磷脂PIP3的生成，从而激活一系列下游靶点，包括丝氨酸/苏氨酸激酶Akt，Akt一旦被激活，会磷酸化多个靶点[54]。而Akt作用取决于它磷酸化底物的能力，这些底物参与细胞周期进程、细胞凋亡、mRNA 翻译、糖酵解代谢和血管生成[55]，因此PI3K/Akt/mTOR信号通路涉及肿瘤发生的多个关键过程[56]。mTOR是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，参与构成两个多蛋白复合物，称为mTOR复合物1（mTORC1）和2（mTORC2），通过磷酸化调节细胞的生长和代谢，同时也是各种重要的信号通路枢纽，既可以整合 PI3K-AKT通路的细胞因子和生长因子信号，还可通过GSK3β整合WNT信号通路。Akt通过PRAS40和TSC1/2激活mTORC1，而mTORC2的激活机制尚不清楚，但它们依赖于PI3K/Akt信号通路[57]。

PI3K/Akt/mTOR信号通路参与了胸腺细胞分化[58]，而该信号通路上调是T-ALL的常见特征，并提示预后较差[59]。多项研究强调了PI3K-Akt激活在T-ALL中的重要性，表明PI3K-Akt/mTOR抑制剂可阻断T-ALL细胞的生长和存活。磷酸酶与张力蛋白同源物基因（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN）突变/缺失在癌症患者中非常常见，是一种具有双重磷酸酶活性的肿瘤抑制因子，可以激活PI3K/Akt途径，参与白血病的发生、维持和耐药[60-64]。除此之外，PIK3和Akt的突变[62, 63]、PI3K-Akt的激活与Notch在白血病发生中协同作用、自分泌胰岛素样生长因子及受体（insulin-like growth factor，IGF-1/IGF-1R）信号通路的激活[48]、IL7Ra获得性突变[65]等均可以激活PI3K/Akt/mTOR信号通路。

在最近的研究中也发现了PI3K/Akt/mTOR信号通路与T-ALL LSC的相关性。雷帕霉素通过特异性结合FKBP12蛋白阻断mTORC1信号通路，是常用的mTOR抑制剂，Guo等人的研究显示在PTEN缺失的T-ALL小鼠模型长期运用雷帕霉素治疗白血病，阻断了LSC的形成并抑制T-ALL的发展。但研究还发现仅雷帕霉素无法抑制富含LSC的c-Kit（mid）CD3（+）Lin（-）细胞群中的mTOR信号传导，也无法消灭这些细胞[66]。这也表明多基因事件共同促成了PTEN缺失的小鼠T-ALL中LSC的形成[67]。mTORC1和mTORC2作为PI3K的下游靶点在T-ALL LSC的病理生理中也发挥着重要作用。Hoshii等人的研究发现Raptor缺陷引起的mTORC1活性丧失根除了疾病小鼠模型中的T-ALL，表明mTORC1在LSC生存中发挥了关键作用[68]。Blackburn 等对T-ALL斑马鱼模型的研究中发现mTORC1下游靶标——Ser 473 p-Akt和p-70S6K水平的增加与LSC频率的增加有关，而且Akt抑制剂MK-2206或双PI3K/mTOR抑制剂PI-103可降低LSC的发生频率而且Akt的激活可以被表观遗传修饰药物下调[69]。

Wnt信号通路

Wnt信号通路是肿瘤和干细胞中主要参与调节自我更新活动的机制。Wnt信号传导途径是由配体蛋白质Wnt和膜蛋白受体结合激发的一组多下游通道的信号转导途径。经此途径，通过细胞表面受体胞内段的活化过程将细胞外的信号传递到细胞内。在典型的Wnt通路中，从Wnts糖蛋白分泌开始进行级联信号转导。Wnts是高度保守的19个配体家族的成员，参与进一步调节受体细胞的生长、分化等过程[70]。Wnt/β-连环蛋白途径是Wnt途径中的一种，当Wnt蛋白与Frizzled（Fz）家族受体的N末端细胞富含半胱氨酸的结构域结合时会受阻断β-连环蛋白的降解，使β-连环蛋白在细胞质中积累并易位至细胞核，并与来自T细胞因子/淋巴增强因子（tcf/lef）家族的转录因子一起作为共激活因子通过基因转导以及诱导Wnt靶基因如cyclin D1和c-Myc的转录。β-连环蛋白也可以募集其他转录共激活因子，如BCL9，Pygopus和Parafibromin/Hyrax。当Frizzled或lrp-5/6受体未接合时，Wnt信号传导不活跃，β-连环蛋白与Axin，腺瘤病大肠杆菌（APC），蛋白磷酸酶2A（PP2A），糖原合成酶激酶3（GSK3）和酪蛋白激酶1α（CK1α）形成蛋白质复合物，通过将β-连环蛋白靶向泛素化而降解β-连环蛋白，随后将其送至蛋白酶体进行消化[71]。

Wnt信号在干细胞的自我更新中也发挥作用。在胚胎干细胞中，WNT-β-catenin信号通路的激活与自我更新息息相关；在诱导多能干细胞中，GSK3β抑制剂激活WNT通路可以增加iPSC的转换效率[72-74]。在造血干细胞中，Reya T等人的研究发现激活β-连环蛋白的表达可使HSC在长期体外培养中保持未分化状态，并使其数量增加20到48倍，而使用Wnt信号通路的抑制剂会导致体外HSC生长受到抑制，体内重组的减少[75]。此外，还发现在β-catenin激活的HSCs中HoxB4和Notch1的表达水平升高，Wnt信号可能与HoxB4和Notch1信号通路共同调节HSCs的功能[76]。

在T-ALL中，Wnt信号可能有助于白血病的建立和LSCs的自我更新活动。Guo Z等人研究了小鼠胸腺细胞恶性转化与β-连环蛋白的关系，β-连环蛋白活性形式转导的通路刺激胸腺细胞在60-80天内产生T细胞白血病，这提示β-连环蛋白激活可能提供诱导T-ALL的机制。该机制不依赖于Notch1激活[77]。另外，在小鼠和人类T-ALL中均观察到β-catenin蛋白水平升高[78, 79]。T细胞因子1（tcf-1）也是T细胞恶性转化和白血病维持的关键调节因子。TCF-1基因背景为零的小鼠易患上T细胞白血病，并且在白血病前胸腺细胞和白血病细胞中显示出LEF1的异常上调[80]。此外，在人类和小鼠的T-ALL模型中，TCF-1也充当了T细胞特异性肿瘤抑制因子[81]。

在LSC中Wnt信号也发挥重要的额生物学作用。Guo W等的研究发现具有自我更新能力的LSC富集在c-Kit（mid）CD3（+）Lin（-）细胞亚群中，其中未磷酸化的β-连环蛋白显著增加，当条件性切除β-连环蛋白基因的一个等位基因后可显著降低PTEN缺失引起的T-ALL的发生率并延迟T-ALL的发生，这表明β-连环蛋白途径的激活可能有助于LSC群体的形成或扩大[79]。Giambra V等使用稳定整合的荧光Wnt报告基因探测内源性Wnt信号传导的活性。研究发现活性Wnt信号传导仅限于大块肿瘤内的一小部分体积的白血病细胞，这群白血病细胞富含LSC，并且β-连环蛋白的遗传失活严重降低了LSC频率，但β-连环蛋白的缺失不会损害大块肿瘤细胞的生长或活力[78]。Wnt信号通路抑制剂可减少T-ALL细胞的体外增殖、降低各种人类T-ALL细胞系的存活率，Wnt通路的药理学抑制剂可能用于治疗侵袭性T-ALL也从治疗的角度提示Wnt信号通路参与LSC的自我更新。

HIF-1信号通路

氧气是生命所必需，是细胞代谢、存活和增殖的重要调节剂。高氧可诱导活性氧（ROS）的形成，这可能会导致基因毒性作用或细胞死亡。相反，缺氧可能具有广泛的下游转录作用，例如激活促凋亡和促血管生成途径。细胞对氧水平的反应部分是通过缺氧诱导因子（hypoxia inducible factors，HIF）的转录活性来监测的，在缺氧条件下，HIF调节多种促血管生成和促糖酵解途径。

HIF是由两个亚基（α和β）组成的高度保守的异质二聚体，α亚基（HIF-1α，HIF-2α，HIF-3α）对高浓度氧敏感，只有在缺氧条件下才稳定。β亚基被称为HIF-1β或芳基碳氢化合物受体核转位器，是组成型表达的，不受氧水平的影响。目前认为HIF调节大多由α亚基控制，而β亚基对氧水平不敏感并且组成型存在于细胞核中。HIF1α亚基是一种基本的螺旋-环-螺旋蛋白，其结构和功能在小鼠和人类之间是进化上保守的[82]。在正常氧浓度条件下，HIF-1α通过氧敏性HIF-1α特异性脯氨酰羟化酶（PHD1-3）发生羟基化。羟基化会触发HIF-1α的多聚泛素化，致使HIF-1α被E3泛素连接酶—von Hippel-Lindau蛋白（pVHL）复合物蛋白酶体降解。缺氧会抑制HIF脯氨酸羟化酶的活性，该酶使用氧气作为共底物，稳定HIF-1α，允许HIF-1α靶基因的转录激活。

在实体癌中，由于混乱的血管结构和坏死区域，缺氧通常存在于整个组织中。在这些区域中，缺氧状态以空间和时间方式波动。短暂的低氧循环导致HIF蛋白的活性增加，高于非病理组织的典型活性。缺氧程度与患者存活率低、治疗耐药性和侵袭性肿瘤表型密切相关，癌症干细胞的生存、自我更新和肿瘤生长严重依赖HIF[83, 84]在造血干细胞中，缺氧诱导因子通过调节转录活性进而参与调控造血干细胞亚群的自我更新和分化。鉴于HSCs和祖细胞表现出缺氧特征并强烈表达HIF-1α，因此推测HSC和祖细胞存在于缺氧的骨髓微环境中，越来越多的研究揭示缺氧信号通路在成人HSC稳态的维持和白血病发生中起重要作用[85]。

在小鼠慢性髓系白血病模型中，bcr-abl表达的LSCs中HIF-1α的缺失会降低移植到第二受体后的LSCs的致白血病活性，并诱导p16（Ink4a）和p19（Arf）的表达，影响细胞存活并促进细胞凋亡[86]。在急性髓细胞白血病中，HIF-1α在富含CD34+CD38-LSC的亚群中过表达并选择性激活，另外对HIF-1α的药理抑制作用会影响人类LSC移植到免疫功能低下的小鼠中的可移植性[87, 88]。在NOTCH1诱导的小鼠T-ALL模型中，富含LSC的细胞亚群和Wnt信号活跃的细胞亚群在体内优先驻留在低氧龛中，而且稳定的HIF-1α可以在转录水平直接上调β-catenin的表达，从而增强Wnt信号通路，此外小鼠白血病中的HIF-1α缺失和对患者来源的T-ALL异种移植物中HIF的抑制会降低LSC频率，提示HIF和Wnt/β-catenin信号通路协同支持T-ALL中LSC的功能[78]。还有研究证实HIF信号通路与Notch1信号通路也密切相关。Jie Zou等通过研究提出缺氧/HIF-1α诱导的T-ALL增殖、侵袭和化疗耐药需要Notch1信号通路[89]。他们发现缺氧/HIF-1α激活的Notch1信号改变细胞周期调节蛋白的表达并加速细胞增殖，缺氧诱导的Notch1激活增加了基质金属蛋白酶2（MMP2）和MMP9的表达，从而增加了侵袭性。Wang Y等也证明HIF-1α-Notch相互作用在维持LSC中的重要功能[87]，他们发现HIF-1α通过抑制Notch通路中的负反馈回路来维持小鼠淋巴瘤CSC。而上述的NOTCH通路和Wnt/β-catenin信号通路都是白血病干细胞中重要的调节通路。HIF-1α抑制剂也成为T-ALL的潜在治疗方向。

目前针对白血病的发生有假说认为白血病是由一小部分LSC产生白血病克隆并维持疾病，通过我们的回顾发现多个信号通路参与调节T-ALL中LCSs的自我更新。这些信号通路可能本身并不足以启动白血病程序，但在疾病复发中针对LCS的靶向治疗可能对传统疗法有抗药性的患者提供新方向，而LCS的靶向治疗的靶点就存在于这些调节LCS的信号网络中。

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专家简介

刘加军教授

教授、主任医师、博士生导师

中山大学附属第三医院血液内科主任

欧洲肿瘤协会抗癌分会会员

中国免疫协会会员

广东省医疗行业协会常委

广东省血液学会会员等

主研方向：白血病细胞凋亡信号转导机制、造血干细胞移植、血液肿瘤的分子靶向治疗、基因治疗及新型抗肿瘤药物的机制研究等。

医疗专长：从事内科血液学临床医疗工作20多年。多年来从事白血病细胞凋亡信号转导机制及血液肿瘤的分子靶向治疗研究。对各种贫血、出血性疾病及血液肿瘤有熟练的诊治能力。诊疗疾病包括血液病造血干细胞移植、白血病化疗、恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤等恶性血液疾病的个体化治疗方案选择、各种原因不明的贫血、不明原因的长期发热以及淋巴结肿大的鉴别诊断和治疗等。

审校：Quinta排版：Uni执行：Uni

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